CoroPan "Humane und zoonotische Coronaviren: konservierte Angriffspunkte für neue therapeutische Optionen bei zukünftigen Pandemien", Teilprojekt P4
Seit 2023 werden unsere Arbeiten zur COVID-19-Forschung mit dem Forschungsförderprogramm LOEWE "Humane und zoonotische Coronaviren: konservierte Angriffspunkte für neue therapeutische Optionen bei zukünftigen Pandemien" im Rahmen der 15. Förderstaffel durch das Hessische Ministerium für Wissenschaft und Kunst gefördert.
Teilprojekt P4: "Coronavirusreplikation im Wechselspiel von ER-Phagie und ER-assoziierter Degradation und Translation"
Arbeitsgruppe Becker, Institut für Virologie, FB 20 Philipps-Universität Marburg
Arbeitsgruppe Kracht, Institut für Pharmakologie
Hintergrund:
Die Replikation von Coronaviren (CoV) ist funktionell und strukturell eng mit dem endoplasmatischen Retikulum (ER) verbunden, wobei früh in der Infektion möglicherweise ER-Phagie-ähnliche Prozesse zur Erzeugung replikativer Organellen genutzt werden (1). ER-Phagie ist ein noch unvollständig verstandener Prozess, der die Größe und Aktivität des ERs dynamisch regulieren kann (2). Eine CoV-Infektion führt zur
Akkumulation von (fehlgefalteten) CoV-Proteinen im ER, welche von einer durch ER-Stress ausgelösten Aktivierung der unfolded protein response (UPR) begleitet wird. Hierbei versucht die Zelle, über die Erhöhung der Kapazität des ERs, eine reduzierte Translationsrate und eine verstärkte ER-assoziierte Degradation (ERAD) von Proteinen, die Homöostase im ER wiederherzustellen. Viele Viren haben verschiedene Strategien entwickelt, um die ER-Stress Antwort zu ihrem Vorteil zu nutzen. Eigene, umfangreiche Transkriptom- und Proteomstudien in CoV-infizierten Zellen identifizierten ein Reihe an deregulierten Komponenten aus ER-Phagie, Translations- und ERAD-Prozessen, deren funktionelle Rolle für die Virusreplikation noch weitgehend unverstanden ist.
Ziel:
In diesem Projekt soll die Hypothese untersucht werden, dass eine (direkte) Interaktion von CoV-Proteinen mit ER-Phagie- (und ERAD-) Faktoren für die Replikation von humanen CoVs essenziell ist. Das langfristige Ziel besteht darin, neue Wirtszellfaktoren und molekulare Mechanismen oder Angriffspunkte für antivirale Therapiestrategien zu identifizieren, die zusätzlich auch den ER-abhängigen metabolischen Status der infizierten Zellen verbessern.
