Erstes Pharmakologisches Institut in Deutschland und Wiege der Experimentellen Pharmakologie

Michael Kracht, Harald Schmidt, Florian Dreyer und Jost Benedum †

Die Entwicklung der Pharmakologie zu einer experimentellen Disziplin lässt sich in seltener Weise am Beispiel der in Gießen entstandenen Lehr- und Handbücher aufzeigen (1-5). Dabei bleibt ebenso bemerkenswert, dass der Beginn der wissenschaftlichen Pharmakologie mit einem einzigen Namen verbunden ist, mit Rudolf Buchheim, dessen Ideen sich über seinen Schüler O. Schmiedeberg in Straßburg weltweit verbreiteten.

Als 1607 die Großherzogliche Hessische Ludwigs-Universität in Gießen gegründet wurde, lag die Einrichtung eines pharmakologischen Instituts noch in weiter Ferne. Philipp Friedrich Wilhelm Vogt (1786-1861), Professor der Medizin in Gießen (1817-1834), war 1786 in Hausen bei Gießen geboren, wurde hier 1812 promoviert, 1813 Prosektor am anatomischen Theater zu Gießen und 1814 Extraordinarius. Bereits 1817 war er ordentlicher Professor und erteilte Unterricht u.a. über Pharmakodynamik und Toxikologie. Er hinterließ neben einem "Lehrbuch der Receptirkunst für Aerzte" (Gießen 1827) auch ein "Lehrbuch der Pharmakodynamik" (Gießen 1824), das vier Auflagen erlebte und ins Dänische übersetzt wurde. Es verdient Beachtung, dass der Ausdruck "Pharmakodynamik" im Titel eines Lehrbuchs erstmals hier verwendet wird. Obwohl Vogt der Arzneiwirkung den Vorrang einräumt, spielen noch Begriffe wie Sensibilität, Irritabilität und Vegetation als die "drei Hauptklassen des Arzneimittelvorrathes" eine Rolle. Doch werden bereits "Beobachtung und reine wahrhafte Erfahrung" betont. Noch fehlt das Experiment, das Rudolf Buchheim hinzufügen sollte. Vogt ist aber mit dem zweibändigen Werk der Pharmakodynamik ein früher Wegbereiter am Übergang zur experimentellen Pharmakologie.

Sein Nachfolger, der völlig vergessene Martin Wilhelm Plagge, war 1837 Professor der Arzneimittellehre in Gießen geworden und hatte hier von 1837-1843 sein großes "Handbuch der Pharmakodynamik" verfaßt, das erst nach seinem Tode (1845) im Jahre 1847 in Braunschweig erschien. Plagge gliederte sein Werk in Arzneiwarenkunde (Pharmakognosia), Arzneibereitungslehre (Pharmacia), Arzneiwirkungslehre (Pharmacodynamice) und Arzneiverordnungslehre (Pharmacokatagraphologia). Insbesondere kritisierte er die Pharmakodynamik, indem er betonte, dass eine Sichtung des durch Empirie angehäuften Materials „nicht nach theoretischen Ansichten, sondern durch eigene Erfahrung am Krankenbette“ zu erfolgen hat. Er verwendet bereits Einteilungen (z.B. "scharfe Stoffe"), die so später auch Rudolf Buchheim übernimmt.

Philipp Phoebus (1804-1880) ist der dritte Ordinarius für Arzneimittellehre (1843-1865). Er hatte am 21.10.1843 ein "Promemoria" zur Anlegung einer pharmakologischen Sammlung eingereicht und nach eigenen Worten bereits 1844 in Gießen "das erste pharmakologische Institut in Deutschland" geschaffen. Mit seinem Kommentar behielt er Recht: "Ceci est paradoxe aujourd’hui et demain ce sera lieu commun" (6). Seine pharmakologische Sammlung, ein Kabinett im Dienste des Unterrichts, füllte acht Schränke "in zwei großen Stuben", zunächst in seiner Privatwohnung, dann im Postgebäude. Eine Möglichkeit zum experimentellen Arbeiten bestand jedoch nach wie vor nicht. Phoebus genoss hohes Ansehen, nicht nur als Pionier der Allergieforschung, sondern auch als Vorkämpfer für ein kontrolliertes Apothekenwesen. So trägt sein Gießener Grabstein die Aufschrift: PRAECEPTOR PHARMACIAE GERMANIAE.

1867 wurde Rudolf Buchheim (1820-1879) im Alter von 47 Jahren zum ordentlichen Professor für Pharmakologie und Toxikologie in Gießen ernannt. Rudolf Buchheim wurde 1820 in Bautzen geboren und studierte in Dresden und Leipzig Medizin. Im Alter von 27 Jahren wurde er außerordentlicher Professor und mit nur 29 Jahren im Jahr 1849 zum Ordinarius für Arzneimittellehre an der damals deutschsprachigen russischen Universität Dorpat (heute Tartu in Estland). Bereits 1847 hatte er im Keller seines Dorpater Privathauses ein Laboratorium eingerichtet, das 1860 in einen neuen Anbau an das alte "Theatrum Anatomicum" umziehen konnte. Buchheim musste in Gießen zunächst ein neues Laboratorium einrichten. Die Phoebus’sche Sammlung und das aus "zwei Tischen und vielerlei Gerät" bestehende Mobiliar übernahm er in seine Wohnung am Seltersberg. Dieses pharmakologische Institut bestand aus drei großen Zimmern: einem Auditorium, einem Laboratorium und einem Sammlungsraum. Es waren Waagen, Mikroskope und eine Grundausstattung für chemisches Arbeiten vorhanden, darunter auch "Retode Geställ, Cülinder, Statife". Bei der Haltung von Versuchstieren gab es hingegen Schwierigkeiten, die auch Buchheims Nachfolger Gaehtgens noch Kopfzerbrechen bereiten sollten.

Bereits nach 3 Jahren musste Buchheim jedoch sein mühsam aufgebautes Laboratorium am Seltersberg aufgeben, um in zwei unzureichenden Zimmern im Asterweg pharmakologische Forschung zu betreiben. Trotz der ungünstigen Bedingungen gelang die Publikation von 16 experimentellen Arbeiten u.a. über Crotonöl, Jodkalium und Alkaloide. Jedoch widmete sich Buchheim in dieser Zeit verstärkt literarischer Arbeit und 1878 erschien sein „Lehrbuch der Arzneimittellehre" in der dritten Auflage. Im April 1878 wurde die Gießener Ludwigstraße 12 zur neuen Heimat des Pharmakologischen Instituts. Die vier Parterreräume konnte Buchheim jedoch nur kurz nutzen, denn nach einem "hartnäckigen Katarrh" und zwei Schlaganfällen verstarb er Weihnachten 1879.

Rudolf Buchheim ist der Begründer der experimentellen Pharmakologie (7, 8).Er stellte die bis dahin von Erfahrungsmedizin, Überlieferung und Mythen beherrschte Arzneimittellehre auf eine naturwissenschaftliche Grundlage. Buchheim hatte den Tierversuch eingeführt und begonnen, die Mechanismen von Arzneimittelwirkungen zu erforschen. Er hat damit die Pharmakologie zu einer neuen, eigenständigen Fachrichtung der Medizin gemacht, angesiedelt zwischen der Physiologie und der soeben geschaffenen, experimentellen Pathologie. Man kann daher zu Recht Buchheim als ersten "echten" Pharmakologen bezeichnen. Buchheim gab freilich den Kontakt zur Klinik auf und verstand sein Fach als theoretische Disziplin, so dass sich viele Ärzte abwandten. So hatte der Chirurg Billroth 1876 über die Pharmakologie geurteilt: "Es ist schwer, den betreffenden Ordinarius ausreichend als Lehrer zu beschäftigen, da von dem, was gelehrt wird, auch noch die Hälfte fortbleiben könnte". Und Buchheim äußerte im gleichen Jahr 1876 in Gießen: "Denn welches Ziel kann im glücklichsten Falle ein Mann erreichen, der seine ganze Kraft der pharmakologischen Forschung gewidmet hat? Eine Professur mit Minimalgehalt und ein leeres Auditorium." An seinem "Lehrbuch der Arzneimittellehre" in der dritten Auflage, Leipzig 1878, hatte er vom Sommer 1875 bis zum Frühjahr 1878 in Gießen gearbeitet, nachdem die erste (1856) und zweite Auflage (1859) längst vergriffen waren. Mit seinem Lehrbuch wollte Buchheim ein wissenschaftliches pharmakologisches System aufbauen, das die "physiologischen Wirkungen und die therapeutischen Anwendungen von Arzneimitteln in den innigsten Zusammenhang bringt". Sein Ziel war, die Wirkungen der Arzneimittel und Gifte sowie ihr Verhalten und ihre Umsetzung im Körper durch ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften und mit Hilfe experimenteller Untersuchungen zu erklären und entsprechend zu klassifizieren - "wenigstens für eine Zahl von Stoffen", wie er selber im Vorwort der dritten Auflage schrieb. In dieser Weise hatte noch kein Forscher vor Buchheim die Arzneimittellehre durchgearbeitet.

Karl Gaehtgens (1839-1915), der seit 1874 Direktor des Pharmakologischen und Physiologisch-Chemischen Instituts in Rostock war, wurde 1880 Ordinarius als Nachfolger seines 1879 verstorbenen Lehrers Rudolf Buchheim. Vor seiner Berufung war ihm "der linke Flügel des dritten Stockes des Universitätsgebäudes in der neuen Aula und zwar sechs Zimmer mit Laboratorium" zugesagt worden. Im März 1880 erfolgte die "Translocirung" des Instituts in die neuen Räume. Kurz nach seinem Dienstantritt stellte Gaehtgens einen Antrag auf Errichtung eines Raumes "für die Aufnahme eines besonders dressierten Normalhundes zu Stoffwechseluntersuchungen" und eines „Stalles für Versuchsthiere". Die nachfolgenden Jahre stritt Gaehtgens mit benachbarten Theologen, Juristen und Physikern (unter anderem Roentgen) über die Unterbringung von Versuchstieren. Er musste sich bis zu seiner vorzeitigen Emeritierung 1898 mit völlig ungeeigneten Räumen im Kollegiengebäude für das experimentelle Arbeiten mit Tieren zufriedengeben.

Gaethgens' Nachfolger Julius Geppert (1856-1937) setzte endlich 1899 die Einrichtung eines arbeitsfähigen Instituts, zunächst in der Ludwigstrasse 2 im ehemaligen Evangelischen Schwesternhaus, dann im Gebäude des alten Veterinäranatomischen Instituts in der Frankfurter Straße 85 durch. Geppert beschäftigte sich mit der Pharmakologie der Dämpfe und Gase, die im engen Zusammenhang mit der Allgemeinanästhesie standen. Er konstruierte einen Narkoseapparat, der die Messung von Blutgasen und auch die Dosierung von Chloroform ermöglichte. Geppert wurde 1928 emeritiert.

Sein Nachfolger wurde 1928 Fritz Hildebrandt (1887-1961), der bereits ordentlicher Professor für Pharmakologie in Düsseldorf war. Bei seiner Berufung hat man ihm einen Neu- oder Umbau des Instituts in Aussicht gestellt. Der Raummangel ? das einzige Telefon stand im Hörsaal ? nahm groteske Verhältnisse an. Hildebrandt drängte auf Einhaltung der Zusagen und nach nur zehnmonatiger Bauzeit war ein neues Institut errichtet. Der früheren sogenannten Cholerabaracke an der Gaffkystraße 9 wurde ein Stockwerk aufgesetzt und ein Hörsaal angeschlossen. Hildebrandt beschäftigte sich mit herz- und kreislaufwirksamen Medikamenten sowie auch mit der damals neuen Technik zur Messung der Analgesie mittels thermischer Reize. Mit dem herannahenden Weltkrieg wurde es finanziell sehr eng und wichtige Geräteteile konnten nicht mehr beschafft werden. Am 6.12.1944 brannte das Institut bei einem verheerenden Bombenangriff auf Gießen völlig nieder und wenige Tage später wurde auch Hildebrandts Wohnung getroffen. Obwohl der "total fliegergeschädigte Hildebrandt" einen schweren Schock hatte und bis zum 31.1.1945 beurlaubt war, teilte er der Universität bereits im Februar 1945 die Verlagerung seines Instituts nach Bad Nauheim mit. Hildebrandt forschte auch nach dem Krieg weiter im Kerckhoff-Institut in Bad Nauheim, lehrte aber in Gießen.

Als Hildebrandt 1957 emeritierte, sollte das pharmakologische Institut wieder nach Gießen umziehen. Werner Grab (1903-1965) wurde von Wuppertal, wo er bei Bayer beschäftigt war, nach Gießen berufen. 1962 wurden zwei Institute für Hygiene und für Pharmakologie auf den Grundmauern der zerstörten ehemaligen Kinderklinik (Ecke Friedrichstraße/Rudolf-Buchheim-Straße) errichtet. Grab starb bereits 1965. Sein bleibender Verdienst ist es, die Pharmakologie in Gießen wieder sesshaft gemacht zu haben.

Bis zur Berufung von Ernst Habermann (1926-2001) im Jahre 1966 wurde das Institut ein Jahr lang kommissarisch von Max Frimmer, dem Lehrstuhlinhaber der 1964 gegründeten, eigenständigen Veterinärpharmakologie, geleitet. In der Zeit von 1966 bis zu seiner Emeritierung 1993 stand Ernst Habermann dem Institut vor.

1970 wurde das Mehrzweckinstitut (MZI) an der Ecke Schubertstrasse/Frankfurter Strasse 107 fertiggestellt, in das hauptsächlich veterinärmedizinische Institute einziehen sollten. Kurz vor Baubeginn wurde beschlossen, in einem zusätzlichen Stockwerk die Humanpharmakologie unterzubringen. Seinem Einsatz ist auch die Umbenennung des Instituts für Humanpharmakologie in Rudolf-Buchheim-Institut für Pharmakologie anlässlich des hundertsten Todestages von Rudolf Buchheim 1979 zu verdanken. Er war von 1979 bis 1982 Präsident der Deutschen Gesellschaft für Pharmakologie und Toxikologie und betreute als Schriftleiter viele Jahre das DGPT-Forum. Zum Gedenken an Habermanns große Verdienste um die Deutsche Pharmakologie hält die DGPT seit 2002 alljährlich auf ihrer Herbsttagung die Ernst-Habermann-Lecture ab.

Als Wissenschaftler interessierte sich Ernst Habermann für natürlich vorkommende Gifte, insbesondere für tierische Toxine. Zu Beginn seiner Forscherkarriere untersuchte er die Wirkungen von Schlangen- und Insektengiften. Ihm gelang nicht nur die Aufklärung der Aminosäuresequenzen der beiden Toxinkomponenten des Klapperschlangengiftes, sondern er entschlüsselte auch den komplexen Wirkungsmechanismus dieses Toxins. Bahnbrechend waren die Resultate aus der Erforschung des Giftes der Honigbiene (Apis mellifera). Habermann charakterisierte drei hochspezifisch wirkende Peptide, das Apamin, das Mellitin und das MCD-Peptid (mast cell degranulating peptide). Die beiden ersten Namen vergab er selbst, Apamin von Apis und Mellitin von mellifera. Ein 1972 von E. Habermann in "Science" veröffentlichter Übersichtsartikel über das Bienengift wurde in "Current Contents" 1988 als ein Klassiker aufgeführt, denn die Arbeit war zu dieser Zeit bereits über 400 mal zitiert worden.

Habermann verlagerte dann seinen Forschungsschwerpunkt auf die giftigsten Substanzen überhaupt, auf die bakteriellen Toxine Tetanus- und Botulinumtoxin aus Clostridien. Um geringste Toxinmengen im Picogrammbereich nachweisen zu können, entwickelte er die "Sandwich-Methode", ein einfacher Verknüpfungstest mit entsprechenden spezifischen Antikörpern gegen das zu bestimmende Protein. Diese Methode wird als Nachweisverfahren für das so genannte "Australia Antigen", ein Marker für die Hepatitis, routinemäßig weltweit verwendet. Habermann stellte als erster radioaktiv markiertes Tetanustoxin her, so dass er den Transport des Toxinmoleküls über die peripheren motorischen Nervenfasern in die motorischen Vorderhornzellen des Rückenmarks nachweisen konnte. Damit löste er das Rätsel, wie das immerhin 150 Kilodalton große Tetanustoxin-Molekül die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Entsprechendes konnte Habermann für das Botulinumtoxin Typ A zeigen. Er entdeckte auch, dass sich das Tetanustoxin aus einer schweren und einer leichten Kette zusammensetzt und dass die schwere Kette für die Navigation des Toxinmoleküls im Körper verantwortlich ist.

Nur kurze Zeit nach der Publikation der Methode zur Herstellung monoklonaler Antikörper benutzte Habermann diese für seine Toxinforschung. Er stellte erste Banken für monoklonale Antikörper gegen Tetanustoxin her und widerlegte damit die damals vorherrschende Lehrmeinung, dass nur wenige Epitope im Toxinmolekül antigenen Charakter aufweisen. Eine der größten Leistungen von E. Habermann war die Einführung der Gentechnologie in die Pharmakologie und die Aufklärung der Aminosäuresequenz von Tetanustoxin. Die Sequenzierung der anderen Clostridientoxine folgte bald. Habermann erkannte eine in allen Clostridientoxinen wiederkehrende Sequenz in der leichten Kette und wies nach, dass diese kurze Sequenz aus nur fünf Aminosäuren charakteristisch ist für eine Zink-abhängige Protease. Damit hatte er die enzymatische Wirkung der Clostridientoxine gezeigt und den Weg frei gemacht zur Erforschung des Exozytoseapparates bei der synaptischen Transmitterfreisetzung. Das Tetanustoxin wird immer mit dem Namen von Ernst Habermann verknüpft sein.

Von 1993-1996 war Walter Rosenthal Direktor des Instituts. Sein Forschungsschwerpunkt war die membranäre Signalübertragung unter Beteiligung Guaninnukleotid-bindender Proteine (G-Proteine). Zuletzt hat er sich besonders mit der Klonierung und Charakterisierung des menschlichen V 2-Vasopressin-Rezeptors und der Struktur und Funktion des V 2-Vasopressin-Rezeptors bei Patienten mit Diabetes insipidus beschäftigt. 1996 übernahm Rosenthal die Leitung des Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie, FMP, in Berlin.

Von 1996-2000 war Florian Dreyer Geschäftsführender Direktor und von 2005-2007 kommissarischer Leiter des Rudolf-Buchheim-Instituts. Sein wissenschaftliches Interesse galt zunächst der Morphologie und Elektrophysiologie der motorischen Endplatte. Es folgten dann Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus von Tetanustoxin und Botulinumneurotoxinen auf periphere und zentrale Transmittersysteme und auf die Sekretionsmechanismen in chromaffinen Zellen. Weitere Forschungsprojekte waren immunhistochemische, elektrophysiologische und biochemische Untersuchungen zur spezifischen Blockade von Kaliumkanälen durch Schlangentoxine (z.B. Dendrotoxin aus dem Gift der Grünen Mamba) in motorischen Nervenfasern und Nervenendigungen. Neuere Forschungsschwerpunkte sind die Modulation von Kaliumkanälen durch Mitogene und Onkogenprodukte sowie die Porenbildung durch bakterielle Toxine und virale Proteine in biologischen Membranen.

Von 2000-2005 wurde das Institut von Harald Schmidt geleitet, der von einer C3-Professur aus Würzburg nach Gießen wechselte. H. Schmidt forschte über Radikale, als Botenstoffe und pathophysiologische Effektoren, zunächst über den ungewöhnlichen Botenstoff Stickstoffmonoxid (NO), dem aktiven Wirkprinzip von Nitrovasodilatatoren und dessen Biosynthese. Mit seinen Arbeiten widmete er sich der Regulation NO/cGMP-vermittelter Signaltransduktion sowie den molekularen Mechanismen von oxidativem Stress. Klinisch lag hierbei der Schwerpunkt auf Herz-Kreislauferkrankungen, ihren Pathomechanismen wie Endotheldysfunktion und deren therapeutischer Beeinflussung. Das hohe Anwendungspotential dieses Forschungsgebiets führte zur Gründung eines biotechnologischen Unternehmens und einer Beteiligung als Projektbereichsleiter Wirkstoffforschung an der universitären Technologietransfer-Gesellschaft TransMIT. In 2002 wurde unter der Leitung von Schmidt die erste SPF-Anlage für die Generierung und Haltung transgener Tiermodelle an der Universität Gießen (Zentrales Tierlabor) eingeweiht. Eine wichtige, von Ernst Habermann initiierte Tradition, wird weitergeführt: die jährlichen Rauischholzhausener Pharmakologen-Tagungen (2004 zum 25. Mal), die sich stets einem hochaktuellen Gebiet pharmakologischer Wissenschaft widmet. Im Jahr 2005 wechselte Harald Schmidt an das Department of Pharmacology, Monash University in Victoria, Australien.

Im Mai 2007 übernahm Professor Michael Kracht, der zuvor an der Medizinischen Hochschule Hannover am Pharmakologischen Institut tätig war, als Direktor die Leitung des Rudolf-Buchheim-Instituts für Pharmakologie. Mit seiner Berufung verstärkte die Universität Gießen den Forschungsschwerpunkt Umwelt und Infektion. Weltweit leiden ca. 10% aller Menschen an chronisch entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Morbus Crohn. Erste Medikamente, die die Wirkung von entzündungsauslösenden körpereigenen Botenstoffen wie Interleukin-1 (IL-1) und Tumor Nekrose Faktor (TNF) blockieren, stehen bereits zur Verfügung. Sie ermöglichen aber keine Heilung und keine spezifische, individualisierte Therapie. Die Arbeitsgruppe von Michael Kracht untersucht daher insbesondere die komplexen intrazellulären Signaltransduktions- und Genexpressionsvorgänge, die durch IL-1 und TNF hervorgerufen werden, mit dem Ziel, neue Angriffspunkte für pharmakologische Therapien zu identifizieren. Die Arbeiten des Instituts werden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert und sind bereits vielfältig in die Giessener und Marburger Forschungslandschaft integriert, u.a. auch in das LOEWE Zentrum University Giessen Marburg Lung Center (UGMLC) den Exzellenz Cluster Cardio-Pulmonary System (ECCPS)sowie das Deutsche Zentrum für Lungenforschung (DZL).

Mit dem Neubau des Biomedizinischen Forschungszentrums Seltersberg (BFS) erhielt die Gießener Pharmakologie im Jahre 2012 ihren 10. Standort. Hier sind klinische Arbeitsgruppen, medizinische und veterinärmedizinische Institute in enger Nachbarschaft mit dem Campus des Universitätsklinikums in einem gemeinsamen, modernen Forschungsgebäude angesiedelt.

Literatur und Anmerkungen

1. Benedum, J.: Vom Gießener pharmakologischen Institut unter Rudolf Buchheim und Karl Gaehtgens (1867-1898). Medizinhistor. J., 1995, 15, 103-118.
2. Habermann, E.: Julius Geppert. In H.G. Gundel et al. Gießener Gelehrte in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts. Marburg, 1982a, S. 264-266.
3. Habermann, E.: (1982b) Fritz Hildebrandt. In H.G. Gundel et al. Gießener Gelehrte in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts. Marburg, 1982b, S. 415-422.
4. Habermann, E.: Die Entwicklumg der Pharmakologie im 19. Jahrhundert, dargestellt am Beispiel Gießen. Vortrag anläßlich der 25 Jahr-Feier des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie des Fachbereichs Veterinärmedizin, Rauischholzhausen 30.6.1989 (Manuskript).
5. Heischkel-Artelt, E.: Die Frühzeit des Gießener Pharmakologischen Instituts. Nachr. Gießener Hochschulges. 1963, 32, 213-224.
6. Heute ist es paradox, morgen banal.
7. Reverte, M., Banos, I.E.: Don't forget Buchheim. Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 112.
8. Muscholl, E.: The evolution of experimental pharmacology as a biological science: the pioneering work of Buchheim and Schmiedeberg. Br. J. Pharmacol. 1995, 116, 2155-2159.